Nat Commun |南京医科大学、火神山医院团队揭示COVID-19抗体应答动态规律

截止2020年11月29日，全球新冠累计确诊人数超过6100万，死亡人数达140多万。当前新冠病毒的诊断主要依赖于核酸检测等方法，但核酸采样易受多种因素影响而使结果不稳定，存在假阴性等问题。抗体检测相较核酸检测更加快速、稳定，是检测COVID-19的重要补充手段，同时中和抗体能够保护机体免受病毒侵害，是疫苗和抗体疗法的基础。因此研究抗体的分子机制对于新冠病毒的防控具有重要意义。然而目前对于COVID-19感染与康复过程抗体应答的动态变化还缺乏充分的研究。

近日，来自南京医科大学、武汉火神山医院等单位的研究人员在国际知名期刊Nature Communications上在线发表研究论文，题为“Dynamic changes inanti-SARS-CoV-2 antibodies during SARS-CoV-2 infection and recovery fromCOVID-19”，研究者通过系统性比较不同病程、严重程度、年龄COVID-19患者的抗体应答水平，阐明了新冠病毒体液免疫应答特征，为COVID-19诊断和治疗提供重要的参考。

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研究人员对1850名新冠住院患者在发病后不同时间点进行了取样分析，利用试剂盒分别测定了总抗体和SARS-CoV-2特异性抗体含量。结果发现总IgM抗体水平在一周后逐渐上升，直至第5周开始下降，而总IgG含量在感染初期就高于IgM，并迅速增加，7-8周后依然维持一定水平。尽管不同患者间有一定差异，但总体上出现症状一周后IgM检出率约40%，IgG检出率为70%，感染5周后IgG检出率可达95%。值得注意的是，通常病毒急性感染期IgM水平明显高于IgG水平，但COVID-19病症较特殊，在早期就产生高水平的IgG，这可能与无症状感染有关。

图1：COVID-19患者总IgG水平

研究者基于S、RBD、N蛋白特异性抗体水平分析发现，轻中度症状患者新冠特异性IgM抗体在发病后第1周就达到高水平，IgG抗体在第2周出现后，在第3周迅速增加，五六周达到顶峰，而重症患者则经过3周时间才能达到相同的IgM、IgG水平。在发病前三周，轻中度症状患者S、RBD、N特异性抗体水平普遍高于重症患者，推测抗体水平可能与疾病发展有关。但是重症患者在中后期住院阶段总IgG和特异性IgG抗体明显增加，1.5倍高于轻中度症状患者。以上结果表明重症患者初期抗体应答滞后，但在中后阶段抗体应答明显增强，这指出了及时医疗干预的重要性。

图2：COVID-19患者严重程度与抗体水平相关性

研究者比较了不同年龄组患者的抗体应答，老年组患者RBD特异性抗体水平低于年轻患者，但N蛋白特异性抗体水平更高，在住院过程中抗体水平明显提高。进一步探究这些抗体对患者康复的作用，通过比较平均抗体水平发现在死亡患者中抗体总水平显著低于幸存患者，因此抗体可能是起到促进康复的作用。分析抗体与淋巴细胞、中性粒细胞比例的相关性，可见低特异性抗体的患者往往具有更低比例的淋巴细胞和更高中性粒细胞数，这也支持之前的推测。

图3：COVID-19患者淋巴细胞比例与抗体水平相关性

研究者接着分析了抗体水平与病毒清除的相关性，结果发现在核酸检测阴性的康复患者中病毒特异性抗体水平明显高于阳性康复患者，具有更强抗体应答的患者排毒时间明显缩短。因此特异性抗体可能也促进了病毒的快速清除。

图4：抗体水平与病毒清除相关性

研究者进一步评估了恢复期血浆疗法的作用，在接受治疗三天后患者RBD、S特异性IgG就明显增多，但N特异性IgG没有变化，患者病毒核酸检测呈阴性，提示恢复期血浆治疗有效。目前患者康复出院的标准为呼吸道症状明显改善，两次核酸检测均为阴性，但研究者在实验中发现约10%的出院患者抗体检出率仅为10%，可能缺乏足够的抗体以避免二次感染。有两例病例还出现了出院后核酸检测复阳的现象。

血浆治疗疗效

该研究揭示了抗体应答新冠病毒感染的动态过程，研究发现的抗体与年龄、病程、严重程度的关联将有助于更好指导临床诊断与治疗，同时指出了康复患者存在二次感染的风险。