自免脑之抗GABABR抗体相关脑炎

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导，发病与针对神经元细胞表面或突触蛋白抗体有关的疾病。根据抗体的特异性分为特异性抗原抗体相关性AE和非特异性抗原抗体相关性AE，前者根据抗体介导类型的不同，又分为细胞表面抗体和神经元抗体（细胞质抗体）两种。根据病变累及部位，又可以分为边缘叶型、边缘叶以外型、混合型及无显著变化型。抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-aminobutyric acid B type receptor，GABAbR）抗体相关脑炎的GABABR抗体属于细胞表面抗体，其相关脑炎常常表现为边缘叶脑炎。抗GABAb型受体( GABAbR) 脑炎是2010年由 Lancaster 等首次报道，其常伴有明显的痫性发作或癫痫持续状态; 部分患者合并有肿瘤，主要为小细胞肺癌; 及时的诊断和早期的免疫治疗以及必要时的肿瘤治疗，多数患者可获得完全或部分神经系统功能改善。

GABAbR是G蛋白偶联受体，由GABAb1和GABAb2两个亚基组成，在CNS中分布广泛，海马、丘脑和小脑中水平最高。维持GABAbR的正常功能对于学习、记忆、认知功能至关重要。

研究发现，GABAbR在抑制神经元活动或痫性发作中发挥重要作用，主要通过以下两种机制: 突触前GABAbR通过抑制突触前钙离子通道，减少钙离子内流，从而抑制神经递质的释放; 突触后GABAbR主要通过激活G蛋白，引起内向整流钾(GIRK)通道的开放，导致神经元超极化和产生缓慢抑制性突触后电位(IPSPs) 。

抗GABAbR抗体相关脑炎通过自身抗体作用于GABAbR，形成GABAbR复合体来抑制神经网络细胞高度活跃状态、阻止神经元细胞的同步活动，同时允许新的刺激破坏神经元细胞的同步活动。其中GABAb1R在偶联过程和受体效应方面起着十分重要的作用，而GABAb2R的主要功能在于偶联受体的定位。研究发现，患者的血清或脑脊液中的GABAbR抗体主要作用于GABAb1R，极少数作用于GABAb2R。

GABAbR作为一种抑制性的突触受体，广泛分布在与认知、情感及自主神经功能调节相关的边缘叶系统，由此可引起癫痫发作及记忆、行为的改变就不难理解了。

♦ 主要见于中老年 ，男性多于女性。

♦ 急性起病 ，多在数天至数周内达高峰 。

♦ 主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。

♦ 严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点 ，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。

♦ 少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调 。

1. 影像学检查：脑MRI检查可作为诊断的重要依据，一侧或两侧内侧颞叶FLAIR/T2像信号增高提示该诊断的可能。

抗 GABABＲ 脑炎患者的头颅 MＲI 检查示 T2 ( A) 、Flair( B) 相可见双侧颞叶内侧高信号

2、脑脊液和血清学检查：在我国已报告的病例中，多数脑脊液压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高（5-63）×10^6/L）或正常，以淋巴细胞或单核细胞为主，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。脑脊液或（和）血清中发现GABABR抗体是确诊本病的特异性指标。

3、脑电图：可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。

4、肿瘤学检查：约 1／3患者合并小细胞肺癌 ，这部分患者可有抗Hu等抗体阳性，胸部CT与 PET可提示肺部恶性肿瘤 。

1、急性起病 ，进行性加重。

2、临床表现符合边缘性脑炎。

3、脑脊液淋巴细胞轻度升高或者白细胞数正常。

4、头颅MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号；或者未见异常。

5、脑电图异常。

6、血清和(或)脑脊液抗 GABAbR抗体阳性。

血清GABAbR抗体的筛选

(A)对患者血清的间接免疫组化学显示，皮层和皮质下灰质的GABAb受体(GABAbR)标记广泛，海马和小脑分子层呈强阳性(B)健康个体的血清呈阴性(C)患者的GABAbR抗体强烈标记活胚胎大鼠海马神经元的表面（D）在用GABAbR的R1和R2亚基转染的HEK293细胞上识别患者的抗体

在诊断抗GABAbR抗体相关脑炎前要进行鉴别诊断。

第一，要除外系统性或非中枢神经系统自身免疫疾病所伴随的边缘叶脑炎，如桥本脑病、红斑狼疮性脑病、白塞病、干燥综合征等；

第二，与中枢神经系统感染进行鉴别，尤其是累及边缘叶的病毒性脑炎；

第三，还应注意与中毒性脑病、化疗药物引起的脑病、营养缺乏性脑病、酒精戒断综合征等相鉴别；

第四，需要与中枢神经系统脱髓鞘疾病相鉴别，如累及海马皮质的多发性硬化、视神经脊髓炎等。

免疫治疗及合并肿瘤患者的抗肿瘤治疗是抗GABAbR抗体相关脑炎治疗的主要原则。免疫治疗主要包括静脉注射免疫球蛋白、激素冲击和血浆置换治疗，也可加用免疫抑制剂，如环磷酰胺、利妥昔单抗等。对于合并肿瘤的患者，还应遵循个体化抗肿瘤治疗方案。

早期以癫痫发作为主要表现的患者，在癫痫急性期推荐积极的抗癫痫治疗，但大多数患者都不需要长期的抗癫痫治疗，免疫治疗仍是控制及防止癫痫再发的重要治疗手段。合并有精神症状的患者，一些抗精神病药物，如氟哌啶醇、氯丙嗪、奥氮平等，可用于改善和控制精神行为异常。接受免疫治疗后，约90％的患者神经功能缺损症状好转，对治疗有效的患者中约50％的患者神经症状可以完全恢复，但也有约20％的病例会复发。而合并肿瘤的患者治疗效果及预后较差，抗肿瘤治疗不及时和肿瘤的并发症都可能是造成死亡的原因。

对许多患者来说，恢复的过程比较漫长，这往往需要数月的住院治疗及随后长期的康复治疗。由于该病的免疫治疗效果较好，且有较高的伴发肿瘤率，因此对确诊该疾病的患者，应尽快开始免疫治疗，并及早进行全身尤其是肺部的肿瘤筛查。一旦确诊肿瘤，尽快开始抗肿瘤治疗。对于未合并肿瘤的GABAbR抗体阳性患者，尤其是老年人，建议定期随访胸部CT及肿瘤标志物排查肿瘤。

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