爱眼日|看看这个不一样的疾病

2021年6月6日是第26个全国爱眼日。除了常见的近视、白内障等眼科疾病以外，在神经内科也有一位对视神经伤害较大的疾病，它就是——视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrumdis orders,NMOSD)，最初被称为Devic病、视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO），是一组主要累及中枢神经系统的免疫介导的炎性脱髓鞘疾病。NMOSD对于神内医生虽然并不陌生，但它是一种反复发作、症状严重的神经系统疾病，给医患双方带来了巨大的挑战。诊断缺陷和治疗延误在世界各地都很常见，极大地影响了患者的预后。该病除了经典的视神经和脊髓受累之外，也可累及脑室旁室管膜周围、间脑、脑干、大脑半球等。

目前为止，国际上尚无准确的NMOSD 流行病学数据，从已有的小样本流行病学资料显示，NMOSD的患病率在全球各地区均比较接近，约为（1~5）/（10万人·年）。在性别构成上，NMOSD女性明显高发，女男患病比例高达（9~11）:1。NMOSD首次发病见于各年龄阶段，以青壮年居多，中位数年龄为39岁。NMOSD常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。NMOSD为高复发、高致残性疾病，90%以上患者为多时相病程；约60%的患者在1年内复发，90%的患者在3年内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢体功能障碍、尿便障碍。

NMOSD有6组核心临床症候，其中ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特征性。需要强调的是每组核心临床症候与影像同时对应存在时支持 NMOSD的诊断特异性高，如仅单一存在典型临床表现或影像特征，其作为支持诊断的特异性会有所下降（ON的MRI特征可以为阴性，后三组临床症候可以为阴性）

自2004年Lennon发现NMO的特异标记物即水通道蛋白4抗体（aquaporin4 antibody）或 AQP4-IgG，以及2015年NMO国际协作组在最新NMOSD诊断标准中强调AQP4-IgG的诊断价值以来，经典的NMOSD实际上可归类为自身免疫性AQP4水通道病。而在AQP4-IgG阴性的NMOSD中，有部分为髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG）阳性，且进一步研究发现MOG-IgG阳性和AQP4-IgG阳性的NMOSD在临床、影像 和病理方面均有差异，因此又衍生出MOG-IgG 相关的脑脊髓炎（MOG-EM）或MOG抗体病（MOG-AD）的概念，并对其诊断形成国际专家共识。除此之外，AQP4-IgG阴性或MOG-IgG阴性的NMOSD患者中还发现神经胶质纤 维酸性蛋白（GFAP）抗体、水通道蛋白1抗体（AQP1-IgG）阳性的病例。这些不同抗体阳性的患者，其临床表现、影像特点确实存在一定差异。

ＮＭＯSＤ的诊断原则：以病史、核心临床症候及影像特征为诊断基本依据，以AQP4-IgG 作为诊断分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，还需排除其他疾病可能。目前国际上广为应用的相关诊断标准主要有以下几种。

A、2006年Wingerchuk等制定的NMO诊断标准

（1）必要条件：1）视神经炎；2）急性脊髓炎。

（2）支持条件：1）脊髓MRI异常病变超过3个椎体节段以上；2）头颅MRI不符合 ＭＳ诊断标准；3）血清 NMO-IgG阳性。

具备全部必要条件和2条支持条件，即可诊断NMO。

B、2015年国际NMO诊断小组（IPND）制定的NMOSD诊断标准

新的标准以AQP4-IgG作为分层，分为AQP4-IgG阳性与阴性组，列举了6大临床特征性表现，其中ON、急性脊髓炎及延髓最后区综合征最具特征性。强调影像学特征与临床特征的一致性，对AQP4-IgG阴性NMOSD提出了更加严格的MRI附加条件。此外，伴随自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性患者，CSF细胞数轻度升高及视神经轴索损害等证据亦提示支持NMOSD诊断，最后强调了除外其他可能疾病。

需要指出的是，无论是2006年NMO诊断标准还是2015年NMOSD的诊断标准均存在着一 定的诊断特异度及敏感度问题，2015年NMOSD诊断标准着重强调了AQP4-IgG的诊断特异性， 但是任何一项化验检查均存在一定的假阳性及假阴性情况。所以《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》推荐对AQP4-IgG进行多种方法、多时间节点重复验证。

2021年1月广州中山大学附属第三医院邱伟教授团队在Journal of Neuroimmunology上发表的一篇文章也强调：要谨慎对待特异性标志物AQP4-IgG，注意临床复查。建议AQP4-IgG检测半年内复检一次，因为在本次邱伟教授团队的研究中，8例患者（1.9%）先检测阴性再复检阳性。

（AQP4-IgG再检测阳性患者的临床特征）

主要包括：（1）其他炎性脱髓鞘病：ＭＳ等；（2）系统性疾病（3）血管性疾病（4）感染性疾病（5）代谢中毒性疾病（6）遗传性疾病（7）肿瘤及副肿瘤相关疾病（8）其他：颅底畸形、脊髓压迫症等。其中又以MS最为常见：AQP4抗体检测、寡克隆区带、MRI等是有效的鉴别方式。

在NMOSD患者确诊后尽早使用免疫调节药物进行治疗，即使是AQP4-IgG阴性患者也应该尽早给予治疗。因为及时起始免疫抑制治疗，是延缓残疾进展的关键。邱伟教授团队在461例患者中发现，240例（52.1%）在确诊后3月内接受免疫抑制剂治疗，221例患者（47.9%）未于3个月内治疗，平均延迟时间为50.34个月。不尽早的免疫抑制治疗，明显增加了患者的复发，加速了残疾的积累。

（起始免疫抑制剂治疗前后的复发情况）

NMOSD免疫治疗，何时停药也需谨慎再谨慎，特别是面对长期（5年或更长时间）规律服药的患者。因为研究证明，部分即使用药时间超过3年的患者，在停药后仍有复发。

所以还是要及时的诊断和早期的治疗以改善患者预后。

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参考文献：

（1）The current situation of diagnosis and treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder: Experience with 461 cases from a single centre in South China,Cong Li, Jingqi Wangetc.J Neuroimmunol 2021 Apr 15.

（2）视神经脊髓炎谱系疾病临床诊治热点问题，王志伟、戚晓昆，中国神经免疫学和神经病学杂志2019年11月第26卷第6期

（3）中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南，中国神经免疫学和神经病学杂志2016年５月第23卷第３期