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6·15|重症肌无力关爱日

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病。近年来,在MG诊疗方面取得了众多进展,积累了更多循证医学证据。为此,中国免疫学会神经免疫分会基于近5年国内外文献中的最新证据,参考相关国际指南,反复讨论,在对中国MG诊治指南(2015)更新修订的基础上编写了中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)。

6月15日是重症肌无力关爱日,今天就让我们透过新指南来了解一下MG的流行病学、临床表现、亚组分类、诊断与鉴别诊断吧。


MG与抗体

MG的乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)抗体是最常见的致病性抗体;此外,针对突触后膜其他组分,包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase,MuSK)、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low-density lipoprotein receptor-related protein 4,LRP4)及兰尼碱受体(ryanodine receptor,RyR)等抗体陆续被发现参与MG发病,这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。


流行病学

MG全球患病率为(150-250)/百万,预估年发病率为(4-10)/百万。我国MG发病率约为0.68/10万,女性发病率略高;住院死亡率为14.69‰,主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病,30岁和50岁左右呈现发病双峰,中国儿童及青少年MG(juvenile myasthenia gravis,JMG)患病高达50%,构成第3个发病高峰;JMG以眼肌型为主,很少向全身型转化。最新流行病学调查显示,我国70-74岁年龄组为高发人群。


临床表现

全身骨骼肌均可受累,表现为波动性无力和易疲劳性,症状呈“晨轻暮重”,活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累,表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视,是MG最常见的首发症状,见于80%以上的MG患者。面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累可出现抬头困难或不能。肢体无力以近端为著,表现为抬臂、梳头、上梯困难,感觉正常。呼吸肌无力可致呼吸困难。发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力;脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。肌无力常从一组肌群开始,逐渐累及到其他肌群,直到全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展,发生肌无力危象。


MG亚组分类

新指南中提出MG亚组分类,指导精准化治疗。因为MG临床表现具有极大异质性,以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类,对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义。

备注:MG:重症肌无力;OMG:眼肌型MG;GMG:全身型MG;AChR:乙酰胆碱受体;MuSK:肌肉特异性受体酪氨酸激酶;LRP4:低密度脂蛋白受体相关蛋白4;Titin:连接素;RyR:兰尼碱受体


MG辅助检查

1、药理学检查——甲硫酸新斯的明试验

2、电生理检查——RNS、单纤维肌电图(SFEMG)

3、血清抗体检测:

1)抗AChR抗体:约50%~60%的OMG、85%~90%的GMG血清中可检测到AChR抗体。需注意的是AChR抗体检测结果为阴性时不能排除MG诊断。

2)抗MuSK抗体:在10%~20%的AChR抗体阴性MG患者血清中可检测到MuSK抗体。

3)抗LRP4抗体:在7% ~33%的AChR、MuSK抗体阴性MG患者中可检测出LRP4抗体。

4)抗横纹肌抗体:包括抗Titin和RyR抗体。

4、胸腺影像学检查——约80%左右的MG患者伴有胸腺异常,包括胸腺增生及胸腺瘤。CT为常规检测胸腺方法,胸腺瘤检出率可达94%;MR有助于区分一些微小胸腺瘤和以软组织包块为表现的胸腺增生;必要时可行CT增强扫描;PET-CT有助于区别胸腺癌和胸腺瘤。

5、合并其他自身免疫性疾病检测——MG患者可合并其他自身免疫病,如自身免疫性甲状腺疾病, 最常见的是Graves病,其次为桥本甲状腺炎。


诊断与鉴别诊断

诊断依据

在具有典型MG临床特征(波动性肌无力)的基础上,满足以下3点中的任意一点即可做出诊断:包括药理学检查、电生理学特征以及血清抗AChR等抗体检测。同时需排除其他疾病。


鉴别诊断

1、与GMG的鉴别诊断:

(1)Guillain-Barré综合征:为免疫介导的急性炎性脱髓鞘性周围神经病,表现为弛缓性肢体无力,感觉丧失、腱反射减低或消失。肌电图示运动感觉神经传导末端潜伏期延长,传导速度减慢,传导波幅降低;脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象。咽颈臂丛型Guillain-Barré综合征(PCB)以球麻痹、抬颈及双上肢近端无力为主要表现,易误诊为MG,尤其是MuSK-MG。PCB多有前驱感染病史,查体可见双上肢腱反射减低或消失,脑脊液可出现蛋白-细胞分离现象,血清抗GT1a抗体可呈阳性,与Fisher综合征共病时,GQ1b抗体也可呈阳性。

(2)Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS):是免疫介导的累及NMJ突触前膜电压门控钙通道(voltage-gated calcium channel,VGCC)的疾病,属于神经系统副肿瘤综合征,多继发于小细胞肺癌,也可继发于其他神经内分泌肿瘤。临床表现:四肢近端对称性无力,腱反射减低,以口干为突出表现的自主神经症状,极少出现眼外肌受累,腱反射在运动后可短暂恢复,其他自主神经症状如便秘、性功能障碍、出汗异常较少见。RNS为低频刺激(2-3Hz)出现CMAP波幅递减大于10%;高频刺激(20-50Hz)或者大力收缩后10sCMAP波幅递增大于60%或100%。血清VGCC抗体多呈阳性,合并小细胞肺癌的LEMS可同时出现SOX-1抗体阳性。

(3)CMS:CMS临床表现异质性大,DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突变所致CMS几乎不出现眼外肌麻痹。GFPT1突变所致CMS可表现为四肢肌易疲劳,肌活检可见管聚集或空泡样改变,GMPPB突变所致CMS血清肌酶明显升高,肌活检提示为肌营养不良样改变;CMS肌电图可表现为肌源性损害。因此,肌肉活检及高通量全外显子测序有助于确诊。

(4)运动神经元病(进行性延髓麻痹):尤其需与MuSK-MG相鉴别,患者均以延髓症状为突出表现,进行性延髓麻痹可出现上运动神经元损害证据;若患者病程较长,病程中出现眼睑下垂及复视,缺乏上运动神经元损害的证据,需警惕有无MuSK-MG的可能,建议行MuSK抗体检测

(5)慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病:免疫介导的慢性运动感觉周围神经病,表现为弛缓性四肢无力,套式感觉减退,腱反射减低或消失。肌电图示运动、感觉神经传导速度减慢,波幅降低和传导阻滞。脑脊液可见蛋白-细胞分离现象,周围神经活检有助于诊断。

(6)炎性肌病:多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变,表现为进行性加重的弛缓性四肢无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。血肌酶明显升高、肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。

(7)肉毒中毒:由肉毒杆菌毒素累及NMJ突触前膜所致,表现为眼外肌麻痹以及吞咽、构音、咀嚼无力,肢体对称性弛缓性瘫痪,可累及呼吸肌。若为食物肉毒毒素中毒,在肌无力之前可出现严重恶心、呕吐。瞳孔扩大和对光反射迟钝、四肢腱反射消失、突出的自主神经症状有助于将肉毒中毒与MG鉴别。电生理检查结果与LEMS相似:低频RNS可见波幅递减,高频RNS波幅增高或无反应,取决于中毒程度。对血清、粪便及食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定可明确诊断。

(8)代谢性肌病:如肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病表现为弛缓性四肢无力,不能耐受疲劳,腱反射减低或消失,伴有其他器官损害。肌电图示肌源性损害。血肌酶正常或轻微升高。肌活检及基因检测有助于诊断。



2、与OMG的鉴别诊断:

(1)Miller-Fisher综合征:属于Guillain-Barré综合征变异型,表现为急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失,也可表现为单纯的眼外肌麻痹型,易误诊为MG;肌电图检查示神经传导速度减慢,脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象,部分患者血清可检测出抗GQ1b抗体或GT1a抗体。

(2)眼睑痉挛:发病年龄较大,表现为过度瞬目动作,可伴有眼部干燥、刺激感(需排除干燥综合征),可能会出现长时间闭眼,误认为是上睑下垂;强光刺激可加重眼睑痉挛,患者需长期戴墨镜;触摸眼角、咳嗽和说话时眼睑痉挛可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治疗有效。

(3)眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal muscular dystrophy):为常染色体显性遗传,存在家族史;表现为老年起病的无波动性对称性眼睑下垂,斜视明显,但无复视,逐渐出现吞咽困难、构音障碍。肌电图检查提示肌源性损害。血清肌酶多正常或轻度增高,肌肉活检和基因检测有助于诊断。

眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal muscular dystrophy):为常染色体显性遗传,存在家族史;表现为老年起病的无波动性对称性眼睑下垂,斜视明显,但无复视,逐渐出现吞咽困难、构音障碍。肌电图检查提示肌源性损害。血清肌酶多正常或轻度增高,肌肉活检和基因检测有助于诊断。

(4)眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal muscular dystrophy):为常染色体显性遗传,存在家族史;表现为老年起病的无波动性对称性眼睑下垂,斜视明显,但无复视,逐渐出现吞咽困难、构音障碍。肌电图检查提示肌源性损害。血清肌酶多正常或轻度增高,肌肉活检和基因检测有助于诊断。

(5)脑神经麻痹(III、IV、VI):一侧海绵窦感染、肿瘤、非特异性炎症、颈内动脉海绵窦瘘均可表现为单侧眼睑下垂、眼外肌麻痹伴疼痛,头颅MRI及脑脊液检查有助于鉴别诊断。此外,糖尿病也可引起单纯动眼神经或外展神经麻痹。

(6)先天性肌无力综合征(congenital myasthenic syndromes,CMS):是一组罕见的由编码NMJ结构及功能蛋白的基因突变所致NMJ传递障碍的遗传性疾病,依据突变基因编码蛋白在NMJ的分布,CMS可分为突触前、突触以及突触后突变。CMS临床表现异质性很大,极易被误诊为抗体阴性的MG、线粒体肌病等。多在出生时、婴幼儿期出现眼睑下垂、睁眼困难、喂养困难及运动发育迟滞等症状。青春期逐渐出现眼球固定,与MG在临床及电生理表现类似,鉴别主要依靠血清学抗体检测及全外显子测序


(7)脑干病变:包括脑干缺血性卒中、肿瘤、副肿瘤综合征、Wernicke脑病、视神经脊髓炎谱系疾病、Bickerstaff脑干脑炎及其他感染性脑炎,均可以急性双睑下垂为首发症状,易于与MG混淆,结合病史、头颅MRI以及特异性抗体检测有助于明确诊断。

(8)Graves眼病:属于自身免疫性甲状腺疾病,表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩,不伴眼睑下垂。眼眶CT或MRI检查显示眼外肌肿胀,甲状腺功能亢进或减退,抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒体抗体或抗促甲状腺激素受体抗体阳性。

(9)眶内占位病变:如眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等,可表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。



透过最新版指南可以发现,MG与自身抗体密切相关,血清抗体的检测既可诊断MG又可助其进行亚组分类,指导临床的精准化治疗,由此可见MG抗体检测的重要性。同时,MG与临床其他众多疾病表现相似,往往难以鉴别,需要通过其他抗体检测、周围神经疾病抗体检测、基因检测、感染检测、全外显子测序、肌炎检测等来进行鉴别诊断,以帮助临床排除其他疾病确诊MG。


海默医学是一家专注于神经医学和老年医学的专业第三方检验实验室,可为临床提供MG相关的血清抗体检测服务,同时还可提供帮助鉴别MG的检测服务如周围神经疾病抗体检测、基因检测、mNGS检测、高通量全外显子测序、肌炎抗体检测等,全面覆盖MG诊断所需的检测服务,为临床确诊MG添加助力!


参考文献:

【1】中国免疫学会神经免疫分会,中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版),中国神经免疫学和神经病学杂志2021年1月第28卷第1期.

【2】ChenJ,Tian Dc,Zhang c,etal.Incidence,mortality,and economicburdeno fmyastheniagravisinchina:Anationwidepopulation-basedstudy[J].Lancet Region Health.2020.5:100063.

【3】Amins.AungM,GandhiFR,etal.Myastheniagravisandits association with thyroid diseases [J].Cureus.2020,12 (9):e10248



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