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磷酸化tau蛋白在显性遗传阿尔兹海默症中的动态变化

发表时间:2020-05-22 13:39
1906年,德国医生爱罗斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)在一个因痴呆症死亡的女性大脑中发现她的大脑组织中布满斑块并纠结在一起,这个以其名字命名的疾病在当时并没有引起人们的关注。百年后的今天,随着全球进入老龄化,AD成为人类第七大死亡原因,被称为“精神上的死亡”。但是AD的具体病因仍不清楚,目前针对β淀粉样蛋白和tau蛋白的药物开发都以失败告终。也许需要对对β淀粉样蛋白和tau蛋白关系进行探讨。


华盛顿大学医学院利用质谱技术同时检测了常染色体显性AD患者中80多个位点的tau蛋白磷酸化在AD进展的40年间的动态变化,将ADtau蛋白磷酸化与β样蛋白,脑萎缩和葡萄糖代谢下降联系起来。相关结果发表在2019年的Nature Medicine


主要结果:

1、按照tau蛋白和p-tau蛋白可以将AD分为三个时期:淀粉样蛋白出现期(Amyloid plaques initiated),神经异常出现期(Neuronal dyfunction begins),神经退行加速期(Neurogeneration accelerates)。在神经退行加速期中不溶性的神经纤维缠结(NFT)出现,且tau蛋白217的磷酸化在AD症状出现的21年前(-21EYO)就发生了,远早于NFT的出现(图1)。

1 t-tau蛋白和特定位点磷酸化水平的增加是相对有序的:tau蛋白在苏氨酸217上的磷酸化(pT217/T217)(发生在−21 EYO附近),接着是苏氨酸181 (pT181/T181)(−19 EYO),然后是t-tau增加(−17 EYO),然后是tau在苏氨酸205磷酸化(pT205/T205)(−13 EYO)pT217/T217pT181/T181在症状出现时开始显著下降,而pT205/T205位点的磷酸化速度减慢,t-tau水平继续升高。

2)   Tau蛋白的磷酸化与β淀粉样斑块具有很强的相关性

2 tau磷酸化与β淀粉样斑块的ROCReceiver operating characteristics)曲线,pT217/T217 (purple; AUC = 0.97)0.89 (pT181/T181; blue);

0.74(pT205/T205; green);   0.72 (t-tau; orange) and 0.69 (pS202/S202; gray)

3)   脑脊液(cerebral spinal fluidCSF p-tau205AD脑萎缩及葡萄糖代谢降低相关。

3 tau磷酸化位点与脑萎缩(a图)和葡萄糖代谢下降的相关性(b图)



研究结果的意义:

1、   指导tau蛋白的临床试验,tau蛋白在不同的AD时期作用不同。

2、   磷酸化tau蛋白217早在AD症状出现前的21年就出现了,是诊断AD很好的生物标志物。

3、   磷酸化tau蛋白205与脑萎缩和葡萄糖代谢下降相关,是AD另一阶段的标志物。

4、   可溶性tau蛋白与β淀粉样蛋白的量和出现的时间都是相关的,虽然还不清楚两者之间的因果关系。

5、   β淀粉样斑块与tau蛋白关系的假说:β蛋白斑块的占位影响了神经元细胞骨架,tau蛋白磷酸化的产生是细胞骨架绕过β蛋白斑块的占位的应急机制,但最终以失败告终,过多的磷酸化tau蛋白产生了神经原纤维缠节。



延伸阅读


1
阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)

阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。遗传是AD的重要因素,甚至是决定性的因素,如淀粉样前蛋白(amyloid precursor protein ,app,早老蛋白1presenilin 1 ,PSEN1),早老蛋白2presenilin 2 ,PSEN2)的突变会过早的出现AD,称为常染色体显性ADautosomal dominant AD ,ADAD)(图4)。所以这些家庭的子女会有一半携带与父母同样的基因突变(Mutation carriers),另一半不携带突变(Mutation non-carriers)。这些家庭是研究AD很好的样本,因为携带基因突变的子女的AD症状的出现时间可以根据其父母的发病时间进行预估(estimated years to symptom onset ,EYO),这方便研究在AD症状出现几十年之前进行生物标志物的开发和AD发病机制的研究;而非携带突变的子女遗传背景与携带突变的子女高度相似,是很好的对照样本。但是常染色体显性AD并不多,不到所有AD1%。为了更好的研究AD,成立了显性遗传阿尔茨海默氏症研究网络 (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN), DIAN是一个致力于显性遗传阿尔茨海默氏症的全球研究组织。大多数AD是散发性的(sporadic AD ,sAD),并没有家族聚集性,其携带的突变基因并没有那么大的效力,只是增加AD的风险,是否会患AD,什么时候发病,环境因素有很大的作用。

4 常染色体显性AD的基因突变导致β淀粉样斑块的产生

65岁以前发病者,称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。在影像上可以观察到大脑皮层和海马体的萎缩及脑室的扩大(图5),葡萄糖代谢减弱(图6)。

5 AD脑部变化-大脑皮层及海马体的萎缩和脑室的扩大

6 18F-FDG-PET观察到AD的脑部葡萄糖代谢减弱

2
β淀粉样蛋白

β 淀粉样蛋白( amyloid-β,Aβ) 是由淀粉样前体蛋白( amyloid precursor proteinAPP) β- γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有 3943 个氨基酸的多肽(图7)。它可由多种细胞产生,循环于血液、脑脊液中。人体内最常见的亚型是 Aβ1 40 Aβ1 42

7 β淀粉样蛋白及β淀粉样斑块的形成

Aβ在具有抗感染的功能,但是过多的Aβ会聚集成β淀粉样斑块(βamyloid plaque),产生神经毒性,诱发AD,所以脑部的感染也是AD的原因之一(图8)。

8 β淀粉样蛋白的抗感染作用

β淀粉样斑块同样可以通过影像学观察到,通过PIB-PET可以检测到脑部的β淀粉样斑块,原理同tau-pet相同(图9)。

9 PIB-PET AD中β淀粉样斑块


3
Tau蛋白

1)基因与结构

编码tau蛋白的MAPT微管相关蛋白tau基因位于17号染色体长臂的17q21位点,含有16个外显子,人类大脑中的tau蛋白主要由11个外显子编码,其中1310的选择性剪接而形成了6tau的同种型(图10)。

10   tau蛋白的基因结构


2)病理生理机制

Tau蛋白是一种高度可溶的微管相关蛋白(MAP),在中枢神经系统的神经元中非常丰富,非神经元细胞(星形胶质细胞和少突胶质细胞等)中表达相对较低。Tau蛋白与微管蛋白(Tubulin)相互作用以稳定微管,同时驱动Tubulin在微管内组装。Tau蛋白通过异构和磷酸化控制微管的稳定性。在AD患者中可观察到Tau蛋白聚集成的不溶的神经纤维缠结(NFT)(图11)。

11 Tau蛋白的生理作用-稳定细胞骨架,在AD患者中可以观察到NFT

脑部的NFT可以通过tau-PET成像技术检测,一般是静脉注射与NFT特异结合的放射性标记物,对脑部NFT进行成像(图12)。

图12 tau-PET影像

现在认为NFT的形成与tau蛋白翻译后修饰有关,尤其是磷酸化,tau蛋白一共有80多个磷酸化位点(图13),其中某些位点只在AD患者中出现。

图13 tau蛋白磷酸化位点

3Tau蛋白病(tauopathy

Tau蛋白变性不仅与AD相关,随着研究进展,帕金森氏病(PD)、额颞叶痴呆(FTD)等其他神经退行性病,以及克雅氏病(CJD)等被发现与tau有着密切联系,这一系列的疾病都称为tau蛋白病。

注:所有图片版权属于文献。


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