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水通道蛋白1(AQP1)

发表时间:2020-05-22 14:08


人脑中80%的比重都是水,所以中枢系统(CNS)的水稳态是至关重要的。水的运输与许多脑功能有关,例如脑脊液的产生和排出,细胞体积调节以及细胞外空间尺寸的控制。在病理生理学背景下,水运输在脑水肿中起重要作用,由于脑中水含量的逐渐增加,可能导致脑疝甚至死亡。

在大脑和其他器官中,水通过三种不同的机制穿过质膜:
1)仅通过脂质双层扩散
2)与有机或无机离子共转运
3)通过专门的水通道(aquaporins, AQPs)


现在认为,AQPs被认为可以介导大脑中存在的四个不同水区之间的流动:细胞内液(ICF),组织液(ISF),脑脊髓液(CSF)和血液,这些不同水区的流动都是由渗透压和静水压力梯度驱动。
图1 大脑中的四大水区

目前,已经在不同的大脑部位发现了9种AQPs,包括AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP6, AQP7, AQP8, AQP9, AQP11。其中AQP1/4/9三种水通道蛋白在脑水肿,脑部肿瘤的生成,自身免疫性疾病,胶质疤痕的形成,神经元激动中的生理和病理作用都有所报道。这里主要介绍AQP1在中枢神经系统和外周神经系统中的病理生理作用。

图2 水通道蛋白(AQPs)在中枢神经系统的分布

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AQP1在中枢神经系统的表达
AQP1主要分布在脉络丛上皮细胞的顶膜。AQP1敲除小鼠实验表明通过AQP1进行的细胞间水流动占脑脊液的25%。在脊髓背角,三叉神经节和结节神经节的小直径感觉神经元中也发现了AQP1,强烈暗示AQP1可能与疼痛信号有关。

此外,在青少年脑外伤后中隔的神经元纤维中也检测到了高表达的AQP1。除这些位置外,AQP1还在白质和胶质界膜的星形胶质细胞中表达。

除上述正常状态的表达外,AQP1还分布在某些脑部疾病的特定部位。例如,AQP1定位于胶质母细胞瘤的血管结构中,以及星形细胞瘤和转移性肿瘤的微血管内皮中。

在侵袭脑膜瘤细胞和毛细血管中鉴定出AQP1与NKCC1(Na-K-2Cl共转运蛋白1)的复合物。这些发现提示AQP1可能参与了肿瘤扩散。最近,帕金森氏病(PD)患者颞叶新皮层的星形胶质细胞中也检测到AQP1,这表明与星形胶质细胞有关的水稳态可能随着PD的发展而受到影响。

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AQP1在中枢神经疾病中的作用
已经清楚地确定,AQP1在脑星形细胞瘤中上调,并与恶性程度正相关。在这种情况下,AQP1多态性可以用作多形性胶质母细胞瘤患者的生存预后评估。AQP1也在其他脑部疾病中上调,包括脉络丛肿瘤,脊髓损伤和室管膜下瘤。

基于这些发现,许多研究人员建议将AQP1抑制剂用作治疗这些脑部疾病的潜在药物。有趣的是,褪黑激素可在患有脊髓损伤的啮齿动物中抑制AQP1,而胍基丁胺也可在治疗脑水肿的过程中抑制AQP1 ,这表明褪黑激素和胍基丁胺激动剂可以用作此类强效药物。此外,似乎AQP1与神经性疼痛感觉之间可能存在联系,因为疼痛反应随着AQP1表达的降低而降低。

许多研究报道,AQP1在肿瘤生长,脑水肿,血管生成,肿瘤浸润性以及神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病(AD)和PD中起重要作用。AQP1在疾病中的可能机制为“水通道引擎模型”,即水通道蛋白介导的水渗透诱导了细胞迁移。

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AQP1在周围神经系统的作用
AQP1主要定位于某些中小型三叉或背根神经节(DRG)神经元的细胞质和细胞膜。AQP1在初级传入感觉神经元中的表达模式表明其参与了特定的体感转导,包括疼痛信号转导。有研究表明AQP1参与了DRG轴突生长和再生。

另外,在人类和小鼠的周围三叉神经轴突和脊髓神经轴突中发现了AQP1。有趣的是,在人与小鼠之间的中央三叉神经根中,AQP1的细胞定位存在差异。AQP1在人类星形胶质细胞中特异性表达,但小鼠中仅表达于三叉中央根和脊髓三叉神经束及三叉神经核的神经纤维内。

在内脏神经丛中,强大的AQP1表达位于人的卫星细胞而不是神经元。相反,已经在大鼠的肠神经系统中观察到AQP1蛋白在特定神经元亚型中的定位。总之,这些形态学证据已经揭示了PNS中AQP1表达的物种差异,但其潜在机制仍有待确定。

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展望
通过协调水和溶质在不同液室之间的运输,AQPs参与了CNS的各种重要生理过程。许多科学家一直在研究某些AQPs表达的特定上调以及它们如何参与脑水肿的形成。强烈建议AQPs可能代表治疗脑部疾病的重要目标。

但是,我们还没有完全了解中枢神经系统中所有AQPs的生理和病理意义。尚未设计出专门的药物来抑制或者增强通过AQPs的水传输, 迄今为止,主要挑战仍然是如何跨过血脑屏障(BBB)进行药物输送。考虑到AQPs在脑部疾病中的重要性,找到能够穿越血脑屏障和抑制AQPs上调的新药将是一项巨大的成就。



参考文献:
1、Papadopoulos MC, Verkman AS. Aquaporin water channels in the nervous system. Nat Rev Neurosci. 2013;14(4):265‐277.
2、Xu M, Xiao M, Li S, Yang B. Aquaporins in Nervous System. Adv Exp Med Biol. 2017;969:81‐103.
3、Hua Y, Ying X, Qian Y, et al. Physiological and pathological impact of AQP1 knockout in mice. Biosci Rep. 2019;39(5):BSR20182303. Published 2019 May 14.


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