电光火石：自身免疫性脑炎与癫痫（二） —自身免疫性脑炎的癫痫发作

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis, AE）在2007年首次报道。属于炎症性自身免疫性脑病，历经13年的研究发现，目前有数十种不同类型。AE分类方法很多，2017年我国中华医学会神经病学分会发布的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》将AE分为抗NMDAR型脑炎、边缘性脑炎和其他AE综合征。边缘性脑炎是一种累及海马、杏仁核、颞叶、岛叶及扣带回皮质等边缘结构的脑炎。

2017年，中国专家共识中，AE占脑炎10-20%。自身免疫性脑炎的发病率1-2/10000*每年，患病率13.7/100000*每年。但有79.5% of 患者都有癫痫发作。同时，癫痫发病的第一原因可能是免疫原因，这点可能与年龄有关。如在中国的103例60岁以上的首发癫痫病人中，癫痫最常见病因就是自身免疫性43例（41.7%）。神经疾病里发病最高的卒中，有14.6%的患者发病有癫痫症状，占第二位。

• 自身免疫性脑炎是一种罕见但重要的，导致痫性发作、癫痫和耐药性癫痫的病因。

• 自身免疫性脑炎的癫痫发作可能是免疫调节和神经炎症的过程，与自身免疫性脑炎发生的机制有关系。

• 了解神经炎症导致癫痫发作的机制，对于制定自身免疫性脑炎的抗癫痫治疗方案至关重要。

所以，今天我们来聊聊不同类型自身免疫性脑炎，癫痫发作的不同特点，以及可能的机制。

1. 癫痫发病率不同

2. 癫痫表现不同

如果癫痫发作表现有以下特点，应考虑自身免疫性脑炎癫痫，包括:

(1)急性或亚急性出现的癫 痫发作(≤3个月);

(2)多种类型癫痫发作，多种类 型癫痫发作或特殊类型癫痫发作，如FBDS和竖毛发作;

(3)常规抗癫痫药物难以控制病情;

(4)肿瘤病史，尤其是畸胎瘤和小细胞肺癌;

(5)感染前驱症状;

(6)中枢神经系统炎症证据，包括 MRI异常信号或PET异常代谢或脑脊液淋巴细胞炎症;

(7)抗神经元自身抗体阳性。

LGI1 主要在大脑中表达，在海马中表达最广，是两种癫痫相关蛋白ADAM22 和ADAM23的配体。大多数遗传性癫痫是由直接调节神经元兴奋性的离子通道突变引起的（Noebels，2003；Steinlein，2004）。相比之下，LGI1是一种单基因的人类癫痫相关基因（Gu等人，2002年；Kalachikov等人，2002年；Morante Redolat等人，2002年），编码一种分泌性神经元蛋白（Senechal等人，2005年）。LGI1突变与常染色体显性侧颞叶癫痫（ADLTE，也称为常染色体显性部分性听觉特征癫痫[ADPEAF]）有关，这是一种罕见的遗传性癫痫综合征，其特征是部分性发作伴有幻听或视觉幻觉（Kegel等人，2013年）。

在ADLTE患者中报告的许多LGI1突变阻止了其在培养细胞中的分泌，这表明LGI1单抗不足是LGI1介导的ADLTE的致病基础（Senechal等人，2005；Fukata等人，2006；Nobile等人，2009）。与人类遗传证据一致，LGI1纯合敲除（KO）小鼠表现出反复的全身性癫痫发作，并在出生后3周内死亡（Chabrol等人，2010年；Fukata等人，2010年；Yu等人，2010年）。LGI1杂合子KO小鼠对诱发癫痫的刺激表现出更高的易感性（Chabrol等人，2010年；Fukata等人，2010年）。

尽管LGI1的病理遗传学功能仍存在争议。到目前为止，已经提出了LGI1的三种分子功能：1）LGI1通过细胞质调节蛋白Kv防止Kv1电压门控钾通道（VGKC）失活（Schulte等人，2006年）；2）LGI1调节海马谷氨酸能回路的神经元发育（Zhou et al.，2009）；3）LGI1与癫痫相关ADAM22/23跨膜蛋白相互作用，并调节海马中AMPA受体（AMPAR）介导的突触传递（Fukata等人，2006年；Fukata等人，2010年）。

随着最近在以健忘症和癫痫为特征的自身免疫性边缘脑炎（LE）患者中发现了LGI1自身抗体，进一步扩大了LGI1在癫痫病中的关键作用（Irani等人，2010年；Lai等人，2010年）。

在免疫介导的周围神经疾病、神经肌强直（NMT：以周围神经兴奋过度为特征）和Morvan综合征（MoS：以具有神经精神特征的外周神经高兴奋性为特征；Irani等人，2010；Irani等人，2012）中也检测到LGI1抗体。

研究发现，LGI1自身抗体通过抑制LGI1和ADAM22之间的配体-受体相互作用而特异性引起边缘性脑炎，而影响控制AMPAR的功能。

A、用嵌合结构确定LGI1自身抗体识别的LGI1表位。

SS，信号序列；LRR1或3，LGI1或LGI3的LRR域；EPTP1或3，LGI1或LGI3的EPTP重复域。

LGI1抗体通过中和LGI1的ADAM22结合域来抑制LGI1与ADAM22的结合。

D、将LRR3-EPTP1-FLAG-GPI转染COS7细胞并进行与图A相同的分析。

血清抗体（#8；红色）与LRR3-EPTP1（蓝色）结合，并抑制LRR3-EPTP1与ADAM22（绿色）的结合。

GABABRS是在CNS和PNS中表达的代谢型受体，主要与Gi/o蛋白偶联：其作用主要通过抑制突触前电压门控的Ca2+通道、激活突触后K+通道和腺苷酸环化酶的抑制作用。

抗 GABABR 抗体，主要是与 B1亚基结合，导致抑制性递质减少，从而引起癫痫发作，并且抗原、抗体结合后会导致受体进一步减少从而引起癫痫持续状态。

GABABR基因的基因修饰与颞叶癫痫，荟萃分析结果显示，GABBR1基因多态性（G1465A）与颞叶癫痫相关有统计学意义（OR=5.381，95%CI:1.726，16.776，P=0.004）。森林图所示。

患者的抗体部分通过结合、封盖和交联NMDAR来介导表面NMDAR的丢失，从而导致其内部化。

用患者Fab片段处理1d的神经元与对照IgG处理的神经元具有相同的NMDAR簇密度和表面蛋白。相比之下，使用患者Fab片段和抗Fab二级抗体（连接两个Fab片段的构象类似于未经修饰的患者抗体）处理1天的神经元，与对照IgG处理的神经元相比，NMDAR聚集密度和表面蛋白显著降低。

单克隆人NR1抗体下调NMDAR簇并抑制通道功能。

对照抗体处理18h后，细胞形态无明显变化（A，底部的框状区域扩大）。而人单克隆NR1抗体处理的培养物则出现明显的团簇丢失（B）。定量分析显示聚集密度降低了45%（P<0.0001）（C）。

在体外培养的海马神经元（D）上，用紫外线辅助谷氨酸脱壳法诱发NMDAR电流。

神经细胞（UNCP）诱发电流显著降低（P=0.016）。

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